오늘 다룰 내용은, 임상시험 계획서를 토대로 작성해야하는 내용이다. 임상시험의 배경 / 목적 / 계획에 대한 세부 내용 기술. 가장 중요한 만큼 가장 많은 내용이 기술되어야하는 부분이다. 고려해야할 것들이 많지만 하나하나 꼼꼼하게 챙겨 기술해야한다.
<임상시험 결과보고서 구성 및 내용>
7. 임상시험 배경
시험기기 개발 배경을 설명한다. 시험기기 개발과 임상시험의 주요 특징(예, 이론적 근거 및 목적, 시험대상자군, 사용목적, 기간, 1차 평가변수)의 상관관계를 파악할 수 있는 간략한 설명이 포함되어야 한다. 임상시험 계획의 근거가 되었던 가이드라인이나 임상시험과 관련하여 의뢰자와 식약처 간 협의사항 혹은 회의가 있었을 경우, 이를 명확히 기술해야 한다.
8. 임상시험 목적
임상시험의 수행을 통하여 임상시험용 의료기기의 유효성 및 안전성을 평가하고자 하는 임상시험의 목적을 구체적으로 기술해야 한다.
9. 임상시험 계획
9.1 임상시험 설계 및 계획에 대한 기술
전반적인 임상시험 계획과 설계(예: 평행, 교차)는 간략하고 명확하게 기술하고 필요에 따라 표나 도표를 이용한다. 이 때, 타 임상시험과 매우 유사한 임상시험계획일 경우, 임상시험 간의 중요한 차이점을 기술하는 것이 유용할 수 있다.
기술사항에는 다음의 정보를 포함해야 한다.
○ 임상시험의 목적
○ 임상시험용 의료기기 적용방법(대상기기, 용량, 강도, 횟수, 기간 등)
○ 시험대상자군, 시험대상자 선정/제외 기준, 시험대상자수
○ 눈가림 방법 및 수준(예: 공개, 이중눈가림, 단일눈가림, 눈가림된 평가자와 비눈가림된 시험대상자 및/또는 시험자)
○ 대조군의 유형(예: 활성, 모의, 무처치, 과거 대조군) 및 임상시험 설계 (예: 평행, 교차)
○ 시험대상자 배정 방법(예: 무작위, 층화)
○ 전체 임상시험 기간의 순서 및 지속기간(무작위배정 전 기간, 임상시험용 의료기기 적용 후 추적관찰 기간, 적용 중단 기간 등 포함). 시험 대상자의 무작위 배정일도 기록한다. ※ 평가 시점이 포함된 도표를 활용하면 유용할 수 있다(별첨 3 참조).
○ 병용요법
○ 임상시험 평가변수
○ 안전성 모니터링, 데이터 모니터링 또는 특별운영위원회, 혹은 평가위원회
○ 품질보증
○ 중간 분석(해당하는 경우)
○ 통계 분석(임상시험 가설 또는 성공/실패 기준, 시험대상자 인원 산출 방법, 통계 분석 방법)
○ 윤리적 고려
실제 임상시험계획서(변경된 임상시험계획서 포함)는 부록 16.1.1에 포함시키고, 증례기록서 양식은 부록 16.1.2에 포함시켜야 한다(평가일 혹은 방문일 별로 동일한 양식을 사용한다면 대표적인 하나만 첨부). 만약 이 항목에 기록되는 사항의 출처가 임상시험계획서 이외의 것이라면 근거를 명시해야 한다.
9.2 대조군 선정을 비롯한 임상시험 설계에 대한 기술
일반적으로 대조(비교)군은 활성, 모의, 무처치, 과거 대조군 등이 있다. 대조군 설정에 대한 이론적 근거를 제시해야 한다. 이외에도 교차 설계의 사용, 특정 약물(약물군) 또는 의료기기에 대한 반응 혹은 무반응과 같은 과거력이 있는 대상자의 선정에 대한 사항 등의 기술이 필요하다. 또한 무작위 배정을 사용하지 않은 경우라면 배정으로 인한 삐뚤림 방지를 위한 조치사항을 기술해야 한다.
교차 설계 시 질병의 자연적 변화 가능성이나 임상시험 의료기기 적용의 잔류 효과 등을 고려해야 하는 것과 같이, 임상시험의 설계나 대조군 설정에 관하여 이미 알려져 있는 문제가 있거나 문제의 가능성이 있을 경우 임상시험 대상 질환 및 임상시험용 의료기기 적용의 관점에서 기술해야 한다. 시험기기 유효성의 동등성(허가된 의료기기와 비교하였을 때 열등하지 않음)을 입증했다면, 이러한 임상시험 설계와 관련된 문제점들을 기술해야 한다. 이전 연구와 현 임상시험의 주요 설계 유사성(시험대상자 선정, 평가변수, 임상시험용 의료기기의 적용 용량, 기간, 횟수, 강도 등)을 분석하여 일관된 효과를 보이는지 근거를 제시할 수도 있다. 현 임상시험에서 임상시험용 의료기기 적용에 의한 개선과 비-개선을 어떻게 구별할 수 있는 지 기술해야 한다. 예를 들어 적용받은 대상자와 적용받지 않은 대상자 사이에 뚜렷하게 구분되는 개선반응(과거 임상시험을 토대로)을 확인하는 것이 가능하다. 이러한 개선반응은 기저치로부터 측정값의 변화나 개선율과 같은 다른 특정 결과일 수 있다.
개선의 비열등성 정도(흔히 델타값이라 함)를 벗어나지 않았는지에 대한 논의도 있어야 한다. 이외에 임상시험 설계와 관련되어 논의가 필요한 다른 사항은 만성 질환에 대한 임상 등에서 휴지(washout) 기간의 설정 여부와 임상시험용 의료기기 적용 기간 등이다.
9.3 시험대상자 선정
9.3.1 선정기준
대상 모집단과 임상시험에 참여한 시험대상자 선정기준을 기술하고, 임상시험의 목적에 부합하는 대상인지도 기술해야 한다. 구체적인 진단 기준과 함께 특정 질환 요건(예: 질환의 중증도 또는 기간, 특정 검사 결과 혹은 평가 척도 혹은 신체검진의 결과, 이전 요법의 실패나 성과와 같은 특정 임상 병력, 기타 잠재 예후 요인, 연령, 성별, 민족적 요인 등)을 기술해야 한다. 스크리닝 기준과 무작위 배정 또는 시험기기 적용군 참여를 위한 기준을 기술해야 한다. 임상시험계획서에서 정하지 않은 추가 참여 기준이 있다고 믿을만한 사유가 있을 경우에는 이에 대한 영향을 논의해야 한다. 예를 들어 어떤 시험자는 특정 질환이 있거나 특정 기저 상태를 나타낸 환자를 제외하거나 타 임상시험에 참여시킬 수도 있다.
9.3.2 제외기준
임상시험 참여의 제외기준을 명확히 하고 그 기준(예: 안전성 문제, 시험대상자 관리 문제, 시험 적합성 결여)을 제시해야 한다. 제외기준이 임상시험의 일반화에 미치는 영향은 결과보고서의 항목 13 또는 안전성 및 유효성 개요에서 논의해야 한다.
9.3.3 의료기기 적용 또는 평가 제외 대상
시험대상자들을 임상시험용 의료기기의 적용이나 평가 대상에서 제외 하기로 미리 결정한 근거가 있다면 기술해야 한다. 또한 이러한 대상자에 대한 추적관찰의 방법 및 기간을 기술해야 한다.
9.4 임상시험용 의료기기의 적용
9.4.1 임상시험용 의료기기의 개요
임상시험용 의료기기(시험기기/대조기기)의 개요는 아래의 사항을 포함하여 기재해야 한다.
○ 품목명, 분류번호, 등급, 명칭(제품명, 모델명), 제조사, 허가(인증)번호(해당하는 경우)
○ 임상시험용 의료기기의 사용목적, 기 허가된 사용목적(해당하는 경우)
○ 모양 및 구조, 작용원리, 성능, 저장방법, 유효기간
○ 임상시험 중(혹은 임상시험자자료집에서) 임상시험용 의료기기의 원재료, 소프트웨어, 구성품, 유효기간, 저장방법, 사용목적, 그 외 기타 변경이 발생했을 경우 이에 대한 사항
○ 제조번호
만약 한 개 이상의 배치에서 제조된 임상시험용 의료기기를 적용했다면 각 배치별로 적용된 시험대상자 목록을 부록 16.1.6에서 확인할 수 있어야 한다. 제한된 유효기간 혹은 안정성 검증이 충분히 이루어지지 않은 임상시험용 의료기기를 장기 임상시험에 사용하였거나, 의료기기 보관 시 특정 조건이 요구된 경우에는 의료기기가 어떻게 관리되었는지 기술해야 한다.
9.4.2 임상시험용 의료기기의 사용방법
시술방법을 비롯하여 적용방법, 적용경로, 적용량, 적용강도, 적용횟수, 적용기간, 적용부위 등을 임상시험의 각 군별, 처치 주기별 적용된 정확한 적용방법을 기술해야 한다(적용 과정에 필요한 시술 및 병용 의약품 투여 등 포함).
9.4.3 적용군 배정 방법
중앙 배정, 임상시험기관 내 배정, 적응적 배정(이전 배정이나 결과를 토대로 하는 배정) 등의 시험대상자들을 각 적용군에 배정하는 방법을 층화배정이나 블록배정을 포함하여 구체적으로 기술해야 한다. 일반적이지 않은 방법을 사용하였을 경우 이에 대해 기술해야 한다. 무작위 배정 방법을 비롯한 세부적인 내용은 부록 16.1.7에 기재하고 필요한 경우, 인용한 참고문헌을 제시해야 한다. 무작위 배정 코드나 시험대상자식별코드, 적용 배정군을 나타내는 표도 부록에 포함해야 한다. 다기관 임상시험의 경우, 임상시험기관 별로 제시해야 한다. 또한 무작위배정을 위해 난수표를 이용했다면 난수를 발생시킨 방법에 대해서도 기술해야 한다. 과거 대조군 임상시험은 해당 대조군의 선정 방법, 조사된 기타 과거 병력을 비롯하여, 이러한 과거 병력의 결과를 대조군과 비교한 방법을 설명하는 것이 중요하다.
9.4.4 임상시험용 의료기기의 적용량 및 시험대상자별 적용량, 적용방법 결정
해당하는 경우, 임상시험에 사용된 모든 적용량(적용강도, 횟수, 시기 등 포함)을 기재하고, 사람 혹은 동물에 대한 이전 경험 등을 바탕으로 적용량을 설정한 근거를 제시해야 한다. 각 시험대상자별로 시험기기(또는 대조기기)의 적용방법(양, 강도, 횟수, 시기 등 포함)을 어떻게 결정했는지 기술해야 한다. 이는 단순 무작위 배정부터 임상시험용 의료기기 적용의 일정 시간 후 반응에 따른 용량의 결정(예: 면적 당 주입량 차이, 주름 개선 반응 확인 후 재주입 등) 등 다양할 수 있다. 만약 시험대상자들에게 기기의 적용방법에 대하여 별도의 지시를 했다면 기술해야 한다.
9.4.5 눈가림
눈가림을 유지하기 위해 사용한 구체적 방법(예: 라벨 기재 방법, 눈가림 해제 시 표시 방법, 봉인된 코드 목록/봉투 등)을 기재한다. 시험기기와 대조기기를 구분할 수 없도록 한 방법도 기술해야 한다. 또한 중대한 이상사례의 발생 등 개인 혹은 전체 시험대상자의 눈가림을 해제한 상황, 눈가림을 해제한 방법, 시험대상자 배정군의 눈가림이 해제된 사람 등을 기술해야 한다. 적용량, 적용강도 조절, 의료기기 외관 차이 등의 이유로 일부 시험자의 눈가림 해제를 허용한 경우 타 시험자들의 눈가림 유지 방법을 기술해야 한다. 만일 눈가림이 해제된 자료에 접근이 가능한 데이터 모니터링 위원회가 있을 경우, 시험 전반에 걸쳐 눈가림이 유지됨을 보증할 수 있는 방법을 기재해야 한다. 임상시험의 중간 분석이 수행된 경우에도 눈가림의 유지 방법을 기술해야 한다. 기기에서 객관적인 수치를 얻을 수 있는 경우 등, 판독(관찰)의 삐뚤림을 줄이기 위한 눈가림이 필수적이지 않다고 판단된다면 이에 대하여 설명해야 한다. 눈가림을 하는 것이 적절하나 실제로 눈가림이 어려운 경우, 눈가림을 하지 않은 이유와 이에 따른 영향에 대하여 기술해야 한다. 의료기기의 특성 상 외관의 차이로 모의품을 제공하는 것이 불가능한 경우에 최대한 삐뚤림을 줄이기 위한 방법으로 독립적 평가자를 두는 경우에도 독립적 평가자의 눈가림 방법을 기재한다. 경우에 따라 눈가림을 시도했지만 기기나 기기의 적용방법에 따른 뚜렷한 효과 차이 등에 의해 일부 시험대상자에서 눈가림이 완벽하지 않을 수 있다. 이와 같은 문제들이나 잠재적인 문제들은 규명되어야 하며, 문제를 파악하고 대처하고자 한 노력(배정군 정보가 노출되지 않은 제3자가 평가를 실시하는 등)이 있었다면 기술해야 한다.
9.4.6 병용요법
임상시험 이전이나 임상시험 중에 허용한 약 혹은 의료기기를 기재하고 이를 사용했는지 여부와 어떻게 사용했는지도 기재한다. 또한 허용 혹은 금지된 병용요법의 특정 원칙과 병용방법을 기재해야 한다. 허용된 병용요법과 임상시험용 의료기기 적용에 의한 생체 반응의 상호작용이나 평가지표에 대한 병용요법의 직접적인 작용이 임상시험 결과에 어떠한 영향을 미칠 수 있는지가 논의되어야 하며, 병용요법과 임상시험용 의료기기 적용이 독립적으로 효과를 나타냄을 어떻게 확증하였는지가 설명되어야 한다.
9.4.7 임상시험 순응도
필요한 경우, 임상시험 순응도를 확인하고 기록하기 위한 방법을 기술해야 한다. (예: 제공된 의료기기를 사용하는 경우라면 사용일지, 적용 상황 모니터링 등)
9.5 유효성 및 안전성 평가변수
9.5.1 관찰항목·임상검사항목 및 관찰검사방법
구체적인 유효성 및 안전성 평가변수와 실험실적 검사 종류 및 일정 (검사일, 검사시간, 적용 시기 바로 전 또는 적용 후 이상사례 확인과 같은 주요 측정 시기), 측정 방법, 측정 담당자를 기술해야 한다. 주요 측정을 수행하는 담당자가 바뀌었을 경우에는 이를 보고해야 한다. 유효성 및 안전성 평가의 빈도, 시기, 방문 횟수 및 방문 시간(방문 횟수만으로는 해석하기 어려운 경우)을 임상시험 흐름도로 표시하는 것이 일반적으로 유용하다(별첨 3 참조). 시험대상자에게 특별한 지시사항(예: 안내서나 사용일지의 사용)이 있었다면 이를 기재해야 한다. 결과를 도출하는데 사용한 정의(예: 급성 심근경색의 발병 진단 기준, 경색 부위 판단 기준, 혈전성 또는 출혈성 뇌졸중의 판정 기준, 일과성 뇌허혈증과 뇌졸중의 구분 기준, 사망원인 진단 기준 등)도 자세히 기술해야 한다. 실험실적 검사나 기타 임상 검사(예: 심전도검사, 흉부 X-ray)의 결과를 표준화하거나 비교하는데 사용된 기법도 기술해야 한다. 이는 다기관 임상시험에서 특히 중요하다. 시험자 이외의 다른 사람이 임상 결과 평가를 담당한 경우[예: 의뢰자 , 외부 위원회(X-ray 또는 심전도검사를 검토하거나 시험대상자의 뇌졸중, 급성 심근경색, 급사 여부를 결정 등), 독립적 평가자]에는 평가자 또는 평가 집단에 대하여 기재해야 한다. 눈가림을 유지하거나 판독 및 측정 결과를 통합하는 방법을 비롯한 평가 절차들을 상세히 기술해야 한다. 자발적 보고, 체크리스트 또는 설문지의 사용 등 이상사례를 수집한 방법과 더불어, 사용된 특정 평가 척도, 이상사례의 추적관찰 방법, 재적용 방법 등도 기술해야 한다. 시험자, 의뢰자, 또는 외부 집단이 평가하는 이상사례(중증도 평가, 임상시험용 의료기기와의 인과관계 평가)도 기술되어야 한다. 해당 평가 기준을 제시하고 평가 담당자를 정확히 확인해야 한다. 범주화된 척도나 점수 등으로 유효성 혹은 안전성을 평가했다면 배점에 사용된 기준(예: 점수들의 정의)을 제시해야 한다. 다기관 임상시험에서는 어떻게 이들을 표준화하였는지 제시해야 한다.
9.5.2 평가방법의 적절성
유효성이나 안전성을 평가하기 위해 사용한 변수나 측정방법이 표준화된 방법(널리 사용되고, 일반적으로 신뢰할 수 있으며, 정확하고, 적절하다고 인정되는 방법)이 아닐 경우, 사용한 방법의 신뢰성, 정확성, 적절성(효과가 있는 의료기기와 효과가 없는 의료기기를 구별할 수 있음)을 기술해야 한다. 고려하였으나 사용하지 않은 방법을 기술하는 것도 도움이 된다. 대리 평가변수(임상적 유용성을 직접 측정하는 것이 아닌, 실험실적 측정, 신체 측정 또는 징후)를 임상시험의 평가변수로 사용한 경우 임상자료, 문헌, 가이드라인 등의 참조를 통해 타당성을 입증해야 한다.
9.5.3 1차 유효성 평가변수
유효성을 평가하기 위해 사용된 1차 유효성 평가변수 및 평가방법을 명확하게 기술해야 한다. 만일 임상시험계획서에 1차 평가변수를 명확하게 정하지 않았다면 결과보고서 상에서 주요 변수를 선택한 사유(예: 문헌, 가이드라인 등의 참조)와 이를 결정한 시기(예: 임상시험이 완료되기 이전 혹은 이후, 눈가림이 해제되기 이전 혹은 이후)를 설명해야 한다. 유효성 역치(threshold)가 임상시험계획서에 정의된 경우에는 이를 기술해야 한다.
9.6 자료의 품질 보증
임상시험자료의 품질을 보증하기 위해 적용한 품질 보증 및 품질 관리 시스템을 간략히 기술해야 한다. 별도의 시스템을 사용하지 않았다면 이를 명시해야 한다. 실험실간 차이를 보정하기 위한 표준화 방법 및 품질 보증 절차를 사용했다면 부록 16.1.10에 이에 관한 문서를 제시해야 한다. 표준화된 용어의 사용과 더불어 정확하고 일관되며 완전하고 신뢰성있는 자료의 수집을 위하여 진행된 교육 과정, 의뢰자에 의한 시험자 모니터링, 지침서, 데이터 검증, 상호 점검, 특정 검사의 통합 실험실 이용, 자료 판독의 일원화, 자료 점검 등, 임상시험기관 등에서 실시한 조치를 기술해야 한다. 만약 의뢰자가 독립된 내부 또는 외부 점검 절차를 사용한 경우 여기에 언급하고 부록 16.1.8에 기술해야 한다. 점검확인서가 제공됐다면 같은 부록에 제시해야 한다.
9.7 임상시험계획서의 통계분석방법 및 시험대상자 수
9.7.1 통계 분석 계획
임상시험계획서에서 계획한 통계분석방법 및 임상시험 결과가 나오기 전에 실시된 모든 변경에 대하여 기술해야 한다. 이 항목에서는 어떤 분석, 비교 및 통계 검정이 실제 이루어졌는지가 아닌 계획되었는지에 중점을 두어야 한다. 주요한 측정이 1회 이상 실시되는 경우, 시험기기 및 대조기기 비교의 근거로서 계획된 특정 측정값(예: 전체 임상시험에 걸쳐 수행된 다회 측정의 평균, 특정 시기의 값, 시험을 완료한 대상자들에만 국한된 값, 또는 의료기기 최종 적용 중의 값)을 명시해야 한다. 또한 기저반응으로부터의 변화, 경사 분석 등과 같이 한 가지 이상의 분석적 접근이 가능할 경우라면 계획했던 방법을 명시해야 한다. 뿐만 아니라 1차 분석에 공변량 보정을 실시했는지 여부도 기술해야 한다. 만약 통계분석에 사용할 수 있음에도 시험대상자를 분석에서 제외하는
사유가 사전에 계획되어 있었다면 이를 기재해야 한다. 별도로 결과를 분석해야 하는 하위 집단이 있다면 이를 명시해야 한다. 분석에 사용된 변수가 범주형(글로벌 척도, 중증도 점수, 특정 규모의 반응)이라면 이에 대한 정의를 명확하게 기재해야 한다. 임상시험 결과 모니터링 계획도 기술되어야 한다. 자료 모니터링 위원회가 있다면, 의뢰자의 통제 하에 있는 위원회인지 여부에 상관없이 위원회의 구성 및 운영 절차를 기술하고 임상시험의 눈가림을 유지하기 위한 절차를 제시해야 한다. 예정된 중간 분석의 빈도 및 그 성격, 시험이 종료되는 특정 상황과 더불어 중간 분석으로 인해 사용될 통계적 보정을 기술해야 한다.
9.7.2 시험대상자 수의 결정
계획된 시험대상자 수와 이에 대한 설정의 근거로서 통계적 고려사항이나 현실적인 한계점과 같은 사항을 제시해야 한다. 시험대상자 수의 산출 방법은 그 기원 또는 참고문헌과 함께 제시해야 한다. 산출에 사용된 추정치를 제시하고 추정치를 어떻게 구했는지를 설명해야 한다. 의료기기 적용 간 차이를 입증하는 임상시험에서는 해당 시험에서 입증하고자 계획한 차이를 명시해야 한다. 새로운 요법이 적어도 표준 요법만큼 효과적이라는 것을 증명하기 위한 양성 대조군 시험의 경우, 시험 대상자 수의 결정 시 각 요법 간의 차이(임상적 허용한계)를 명확히해야 한다.
9.8 임상시험 수행 및 계획된 분석방법의 변경
임상시험의 진행 중에 발생한 시험방법이나 분석방법의 변경(예: 적용군의 탈락, 시험대상자 선정 기준, 의료기기의 적용량, 횟수, 강도 등 적용방법의 변경, 시험대상자 수의 조정 등)에 대하여 기술해야 한다. 또한 변경사항이 임상시험계획서에 반영되었는지 여부에 상관없이 변경 시기와 변경 사유, 변경의 결정 절차, 변경에 대한 책임자 혹은 책임그룹, 그리고 변경이 발생한 시점에 활용이 가능한 데이터의 특성과 내용을 비롯하여 누가 그 데이터들을 활용할 수 있었는지가 기술되어야한다. 임상시험의 해석에 영향을 미칠 수 있는 변경에 대해서 간략히 기재하고, 결과보고서의 적절한 다른 항목들에서 좀 더 자세히 다루어야한다. 결과보고서의 모든 항목에는 최초 임상시험계획서 상의 조건 혹은 방법과 이에 대한 변경 또는 추가 사항을 명백히 구분하여 기재해야 한다. 일반적으로 눈가림이 해제되기 전에 분석 방법이 변경되었다면 시험의 해석에 미치는 영향은 제한적이다. 그러므로 눈가림 해제 시기와 분석 방법의 변경 시기의 상관관계에 따른 시험 데이터의 활용 가능성 여부를 명확히 규명하는 것이 매우 중요하다.